Demodikose hund

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Mittel gegen demodikose

Classifications

- A — HUMAN NECESSITIES
- A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
- A61K31/00 — Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33 — Heterocyclic compounds
- A61K31/335 — Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365 — Lactones

Description

Mittel gegen Demodikose

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Behandlung von Demodikose, insbesondere beim Hund.

Makrocyclische Lactone sind vor allem in der Veterinärmedizin bekannt als Mittel, die sowohl hervorragende endoparasitizide Wirkung sowie in gewissen Grenzen auch ektoparasitizide Wirkung aufweisen. So ist z.B. eine Wirkung gegen ektoparasitäre Arthropoden bekannt.

Bei der Demodikose, insbesondere des Hundes, wird zwischen einer juvenilen in der Regel selbst heilenden lokalen Erkrankung (engl.: „localized demodicosis") und einer beim erwachsenen Tier auftretenden generalisierten Erkrankung (engl.: „generalized demodicosis") unterschieden. Die generalisierte Demodikose stellt eine schwere klinische Erkrankung dar, die äußerst schwierig zu therapieren ist. Zur Therapie der Demodikose wurden zunächst Waschungen mit acariziden Mitteln, z.B. Ronnel (O,O-dimethyl O-(2,4,5-trichlorphenyl) phosphorothioat) eingesetzt, die jedoch wegen eines hohen Vergiftungsrisikos bei Hund und Anwender abzulehnen sind. Modernere Mittel sind Waschungen mit Amitraz ((N'-(2,4-dimethylphenyl)-N[[(2,4-dimethyl- phenyl)imino]methyl]-methanimidamide) in 1-2 wöchigem Abstand. Ebenfalls erfogreich ange¬ wendet werden makrozyklische Laktone, die in täglichen bis wöchentlichen oder 2 wöchentlichen Abstand oral oder per injectionem verabreicht werden. Diese Behandlungsprogramme sind teuer für den Tierhalter und unbequem für Hund und Halter, der Erfolg ist nicht sicher. Die Spot-on Behandlung 3mal pro Woche mit Ivermectin wurde im Stand der Technik als nicht ausreichend wirksam beschrieben. Der Stand der Technik bezüglich der Demodikose-Behandlung ist dargestellt in: R. S. Mueller, Veterinary Dermatology, 15 (2004) 75-89; M. Paradis, Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 29(6) (1999) 1425-1436.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass auch bei äußerlicher Anwendung makrocyclischer Lactone eine gute Wirkung gegen Demodikose erreicht werden kann.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Herstellung von Arzneimitteln zur äußerlichen Anwendung zur Behandlung von Demodikose.

Makrocyclische Lactone im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Avermectine, 22,23- Dihydroavermectine Bj (Ivermectine) oder Milbemycine.

Avermectine wurden aus dem Mikroorganismus Streptomyces avermitilis als mikrobielle Metabolite isoliert (US-Pat. 4 310 519) und können im wesentlichen als Gemisch, bestehend aus den acht

S. 963, Birkhäuser Verlag (Schweiz)). Daneben besitzen auch die synthetischen Derivate, insbesondere das 22,23 -Dihydroavermectin Bi (Ivermectin), Interesse (US-Pat. 4 199 569). Milbemycin B-41 D konnte ebenso fermentativ aus Streptomyces hygroscopicus isoliert werden (vgl. "Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), S. 1-98; JP-Pat. 8 378 549; GB 1 390 336).

Der Einsatz von Avermectinen, 22,23 Dihydroavermectinen Bi (Ivermectinen) und Milbemy einen aus der Klasse der makroeyclischen Lactone als Endoparasitizide ist lange bekannt und Gegenstand zahlreicher Patentanmeldungen sowie Übersichtsartikel (z. B. Biologische Wirkungen in: "Ivermectin and Abamectin" W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) S. 271-339; Chemische Modifikationen in: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin ™ [Moxidectin und Derivate]: G. T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), S. 402-404); EP 423 445-A1). Der Einsatz von Doramectin (Pfizer) als Endoparasitizid ist ebenso bekannt (vgl. "Doramectin - a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), S. 5-15).

Bei den Avermectinen handelt es sich um Stoffe oder Stoffgemische von makroliden Lactonen der allgemeinen Formel ( I )

die Reste R 1 bis R 4 die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebene Bedeutung haben und X für eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der C₂₂- und C₂₃-Position

Im Falle einer Doppelbindung befinden sich keine Substituenten (R 1 , R 2 ) an der C₂₂- und C₂₃- Position. Tabelle 1

22,23-Dihydroavermectin Bi steht für Ivermectin B₁;

sec-Bu = sekundär Butyl; iso-Pr = Isopropyl; Chx = Cyclohexyl; -Me = Methyl

Die Avermectine und 22,23-Dihydroavermectine B] (Ivermectine) der allgemeinen Formel (I) werden in der Regel als Gemische eingesetzt. Von besonderem Interesse ist hierbei das Produkt Abamectin, das im wesentlichen die Avermectine Bj enthält, und deren Hydrierungsprodukte die 22,23-Dihydroavermectine Bi (Ivermectin).

Propylderivat (B ^) isoliert, und kann erfindungsgemäß verwendet werden. Zudem können bei den

Stereoisomeren die Substituenten in der Ci₃- und C₂₃-Position sowohl α- als auch ß-ständig am Ringsystem angeordnet sein, d. h. sich oberhalb oder unterhalb der Molekülebene befinden. In jedem Fall werden alle Stereoisomeren erfindungsgemäß berücksichtigt. Die 4:1 -Mischung von

Avermectin Bi₃ und Avermectin Bi_b wird in der Literatur als Abamectin bezeichnet.

Weiterhin leitet sich das semisynthetische makrocyclische Lacton Selamectin (5-Hydroxyimino-25- Cyclohexyl-Avermectin Bi-Monosaccharid) von den Avermectinen ab: „ Me

Ebenfalls von den Avermectinen leitet sich Eprinomectin ((4"i?)-4"-(Acetylamino)-4"- deoxyavermectin Bi) ab; unter dieser Bezeichnung versteht man ein Mischung von 90% oder mehr der Komponente B_laund 10 % oder weniger der Komponente Bi_b:

Die Milbemycine haben die gleiche makrolide Ringstruktur wie Avermectine oder 22,23-Dihydro- avermectine Bi (Ivermectine), tragen aber keinen Substituenten (d.h. fehlendes Oleandrose Disaccharidfragment) in Position 13 (R 5 = Wasserstoff).

Beispielhaft seien als Milbemycine aus der Klasse der macrocyclischen Lactone die Verbindungen mit der allgemeinen Formel ( H ) genannt

die Reste R 1 bis R 5 die in der nachfolgenden Tabelle 2 angegebene Bedeutung haben:

Im Zusammenhang mit den Milbemycinen sei auch das Milbemycin-Oxim genannt, das in der Regel als Mischung von 80% Milbemycin A₄ 5-0xim und 20 % Milbemycin A₃ 5-0xim eingesetzt wird:

Von den vorstehend genannten makrocyclischen Lactonen sind erfmdungsgemäß die nach- folgenden von besonderem Interesse:

Avermectin Bi_a/Bi_b (bzw. Abamectin) 22,23 -Dihydroavermectin Bi_a/Bi_b (bzw. Ivermectin Bi_a/Bi_b) Doramectin Moxidectin Selamectin

Soweit anwendbar werden im Sinne der Erfindung unter den Wirkstoffen auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Prodrugs verstanden.

Die vorstehend genannten Wirkstoffe können gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art und Anzahl der Substituenten in Form von Stereoisomeren, z.B. geometrische und/oder optische Isomere, oder Regioisomeren oder in Form von entsprechenden Isomerengemischen unter¬ schiedlicher Zusammensetzung vorliegen. Sowohl die reinen Isomeren als auch die Isomeren¬ gemische mit entsprechender Wirkung können erfindungsgemäß eingesetzt werden.

Die Demodikose ist eine spezielle Form der auch als Räude bezeichneten Krankheit („Demodex- Räude") und wird durch die Haarbalgmilben Demodex spp., insbesondere z.B. Demodex canis, hervorgerufen.

Die Demodikose kann bei verschiedenen Haus- und Nutztieren, wie z. B. bei Rindern oder Katzen auftreten, ist aber vor allem bei Hunden von besonderer Bedeutung. Erfindungsgemäß ist daher die Behandlung von Hunden bevorzugt. Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Es hat sich gezeigt, dass unerwarteterweise auch bei äußerlicher Anwendung der makrocyclischen Lactone eine gute und lang anhaltende Wirkung gegen die Demodikose des Hundes erreicht werden kann.

Die äußerliche Anwendung geschieht üblicherweise in Form des Aufgießens (pour-on and spot-on) eines kleinen Volumens, beispielsweise von 1-10 ml, auf einen Teil der Körperoberfläche des zu behandelnden Tieres. Besonders überraschend war dabei, dass gerade bei äußerlicher Applikation vergleichsweise kleiner Volumina eine gute und lang anhaltende Wirkung erzielt werden kann; die erfindungsgemäße Anwendung ist daher einfacher und anwenderfreundlicher als bisher bekannte Behandlungen der Demodikose.

Geeignete Zubereitungen sind:

Lösungen, beispielsweise Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufguß¬ formulierungen, Gele;

Emulsionen und Suspensionen, halbfeste Zubereitungen.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufge¬ spritzt, aufgesprüht. Diese Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden; auf steriles Arbeiten kann dabei verzichtet werden.

Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylen- glykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die pharmazeutisch geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Haupt¬ lösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, poly- oxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n- Butanol. Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Alummiummono- stearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copoly- mere, Acrylate und Metacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie oben beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körper¬ oberfläche verteilt.

Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebe¬ nenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole wie Ethanol, Isopropanol, 2-Hexyldecanol, Octyldodecanol und Tetrahydrofurfurylalkohol, Glykole wie Glycerol, Propylenglykol, PoIy- ethylenglykole, Polypropylenglykole, aromatisch substituierte Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Dibutyladipat, Dicaprylylcarbonat, Diethylhexylcarbonat, Propylencarbonat, Ether wie Dicaprylylether, Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische fette Öle wie Erdnussöl, Olivenöl, Rapsöl, Sesamöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Glycerylricinoleat, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykol- dicaprylat/dicaprat, Propylenglykoldipelargonat und Propylenglykollaurat; andere Fettsäureester wie 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylisononanoat, Cetearyloctanoat, Cetylethylhexanoat, Coco- caprylat/caprat, Decylcocoat, Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isostearylisostearat, Octylpahnitat, Octylstearat, Oleylerucat; Silikonöle wie Cethyldimethicon, Dimethicon und Simethicon; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Glycerolformal, Glycofurol, 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-hydroxy-methylen- 1,3-dioxolan, Dioctylcyclohexan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können. Resorptionsfordernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Isopropyl- palmitat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfϊte wie Kaliummetabisulfat, Ascorbinsäure, Butyl- hydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.

Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydro- philen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfordernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxi¬ dantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffϊnöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-triglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge Cg.^ oder anderen speziell ausge¬ wählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Cg/C^_Q-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykol- pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C^g-Cig, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprüisäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettelänge C^-Cig, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäure- decylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches

Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Ester- gemische u.a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.

Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt: Wasser, Alkohole wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerol, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, poly- oxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethyl- stearat, Alkylphenolpolyglykolether;

ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;

anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;

kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenen¬ falls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Die makrocyclischen Lactone können auch in Kombination mit Synergisten oder mit weiteren Wirkstoffen vorliegen. Bevorzugt ist die Kombination mit Insektiziden aus der Gruppe der Agonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten, und zwar vorzugsweise mit Neonicotinoiden. Mit solchen Kombinationen lassen sich neben der Demodikose auch ektopara- sitäre Insekten und Endoparasiten bekämpfen.

Unter Neonicotinoiden sollen insbesondere Verbindungen der Formel (I) verstanden werden: / (A)

R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclylalkyl steht;

A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z verknüpft ist;

E für einen elektronenziehenden Rest steht;

X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H-Atoms mit dem Rest Z verknüpft sein kann;

Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -O-R, -S-R,

R für gleiche oder verschiedene Reste steht und die oben angegebene

Bedeutung hat, oder Z für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest X verknüpft ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeutung haben:

R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl.

Als Acylreste seien genannt Formyl, (Ci.₈-Alkyl)-carbonyl, (C_6-io-Aryl)-carbonyl, (C_1-8- Alkyl)-sulfonyl, (C₆,i₀-Aryl)-sulfonyl, (Ci_-8-Alkyl)-(C₆-io-Aryl)-phosphoryl, die ihrerseits substituiert sein können. Als Alkyl seien genannt Cj.io-Alkyl, insbesondere C_1-4-AIlCyI, im einzelnen Methyl, Ethyl, i-Propyl, sec- oder t.-Butyl, die ihrerseits substituiert sein können.

Aryl ist insbesondere C_ö-io-Aryl, als Beispiele seien genannt Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl.

Aralkyl ist insbesondere (C₆.io-Aryl)-(Ci.₄-Alkyl), als Beispiele seien genannt Phenyl- methyl, Phenethyl.

Als Heteroaryl seien genannt Heteroaryl mit bis zu 10 Ringatomen und N, O, S insbe¬ sondere N als Heteroatomen. Im einzelnen seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.

Heteroarylalkyl ist insbesondere Heteroaryl-(Ci.₄-Alkyl), wobei Heteroaryl wie vorstehend definiert ist. Als Beispiele seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl mit bis zu 6 Ringatomen und N, O, S, insbesondere N als Heteroatomen.

Heterocyclylalkyl ist insbesondere Heterocyclyl-Ci_-2-Alkyl, z.B.: Tetrahydrofuranylmethyl und Tetrahydrofuranylethyl.

Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt:

Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbeson¬ dere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino;

Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl sowie Heteroarylamino und Heteroarylalkylamino wie Chlorpyridylamino und Chlor- pyridylmethylamino.

A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die bevorzugt die bei R angegebenen Bedeutungen haben. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. Genannt sei gegebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C-Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch

Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können.

Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t- Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis, 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ring¬ glieder.

Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexa- methylenimin, Hexahydro-l,3,5-triazin, Morpholin und Oxadiazin genannt, die gegebe¬ nenfalls bevorzugt durch Methyl substituiert sein können.

E steht für einen elektronentziehenden Rest, wobei insbesondere NO2, CN, HaIo- genalkylcarbonyl wie Halogen-Ci_4-alkylcarbonyl mit 1 bis 9 Halogenatomen, insbeson- dere COCF3, sowie Ci_4-Alkylsulfonyl und Halogen-Ci_4_alkylsulfonyl mit 1 bis 9

Halogenatomen, insbesondere SO2CF3, genannt seien.

X steht für -CH= oder -N=

Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR, wobei R und die

Substituenten bevorzugt die oben angegebene Bedeutung haben.

Z kann außer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an welches es gebunden

ist und dem Rest r=: C — an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl- Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Buryl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.

Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexa- methylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.

Als ganz besonders bevorzugt erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen seien Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (DI) und (FV) genannt:

für 1 oder 2 steht,

m für 0, 1 oder 2 steht, Subst. für einen der oben aufgeführten Substituenten, insbesondere für Halogen, ganz besonders für Chlor, steht,

A, Z, X und E die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen genannt:

Im einzelnen seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen genannt:

Imidacloprid AKD 1022

Thiamethoxam (Diacloden) Dinotefuran

Neben nicotinischen Agonisten aus der Gruppe der Neonicotinoide können erfindungsgemäß auch andere nicotinische Agonisten eingesetzt werden.

Anwendungsfertige Zubereitungen der erfindungsgemäß verwendbaren Mittel enthalten üblicher- weise die Wirkstoffe jeweils in Konzentrationen von 10 ppm bis 30 % m/m; das makrocyclische Lacton wird bevorzugt in Konzentrationen von 0,01 bis 15 % m/m, besonders bevorzugt 0,02 bis 10 % m/m eingesetzt; das Neonicotinoid wird bevorzugt in Konzentrationen von 1 bis 20 % m/m, besonders bevorzugt 5-15 % m/m eingesetzt.

Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten die Wirkstoffe in entsprechend höheren Konzentrationen, z. B. 0,5 bis 90 % m/m, vorzugsweise 5 bis 50 % m/m.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,01 bis 100 mg Wirkstoff je kg Körperge wicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, bevorzugte übliche Tagesdosen liegen beim makrocyclischen Lacton im Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg, besonders bevorzugt 0,1 bis 8 mg/kg; falls ein Neonicotinoid eingesetzt wird, liegen übliche Tagesdosen bevorzugt im Bereich 1 bis 20 mg/kg, besonders bevorzugt bei 5-10 mg/kg. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind pour-on- oder spot-on-Formulierungen. Diese werden in vergleichsweise kleinen Mengen von üblicherweise 0.1 bis 20 ml, vorzugsweise 0.4 bis 10 ml auf einen kleinen Teil der Körperoberfläche des zu behandelnden Tieres aufgebracht.

Solche Formulierungen enthalten das makrocyclische Lacton in Mengen von 0,01 bis 10 % m/m, bevorzugt 0,02 bis 8 % m/m.

Der Gehalt an Neonicotinoid — sofern dieses eingesetzt wird - liegt üblicherweise bei 1-20 % m/m, bevorzugt bei 5-15 % m/m.

Als Lösungsmittel für die pour-on oder spot-on Formulierungen eignen sich die oben genannten Lösungsmittel.

Bevorzugt sind hierbei Lösungsmittel, die über sehr gute Lösungseigenschaften für makrocylische Laktone verfügen wie Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, 2-Hexyldecanol, Octyldodecanol, Dibutyladipat, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Propylenglykollaurat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Propylencarbonat, Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether und Ketone.

Bevorzugt sind auch Lösungsmittel, die über gute Spreiteigenschaften verfügen, wie 2- Hexyldecanol, Octyldodecanol, 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylisononanoat, Cetearyloctanoat, Cetylethylhexanoat, Coco-caprylat/caprat, Decylcocoat, Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Octylstearat, Oleylerucat, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Cetyldimethicon, Dimethicon und Simethicon.

Besonders bevorzugt sind hierbei Lösungsmittel, die über gute Löseeigenschaften für makro¬ cylische Laktone und über gute Spreiteigenschaften verfügen, wie 2-Hexyldecanol, Octyl¬ dodecanol, Dibutyladipat, Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Propylenglykollaurat, Isopropyl- myristat und Isopropylpalmitat.

Die Lösungsmittel können alleine oder auch in Kombination eingesetzt werden. Ihre Gesamt¬ konzentration liegt üblicherweise zwischen 10 und 98 % m/m, bevorzugt zwischen 30 und 95% m/m.

Die bevorzugten Spot-on- oder Pour-on-Formulierungen können darüber hinaus übliche pharma- zeutische Zusatz- und Hilfsmittel enthalten. Spot-on- oder Pour-on-Formulierungen können auch als Emulsionskonzentrate formuliert werden. Hierbei sind die Wirkstoffe in erhöhter Konzentration in einem Lösungsmittel zusammen mit einem Dispergierhilfsmittel gelöst. Der Anwender gibt eine bestimmte Menge dieses Konzentrates in Wasser, worauf sich spontan oder nach Umschütteln eine Emulsion bildet. Als Lösungsmittel können die oben- genannten Stoffe und als Dispergierhilfsmittel die ebenfalls oben genannten ionogenen und nicht-ionogenen Emulgatoren eingesetzt werden.

Falls die makrocyclischen Lactone in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden bedeutet dies entweder, dass die makrocyclischen Lactone und der oder die weiteren Wirkstoffe getrennt oder zeitlich abgestuft angewendet werden können. In diesem Fall sind die makro- cyclischen Lactone und die weiterhin eingesetzten Wirkstoffe jeweils als gesonderte Arzneimittel formuliert. Ebenfalls möglich ist die gleichzeitige Anwendung; erfmdungsgemäß ist es bevorzugt, dass makrocycliches Lacton und weiterer Wirkstoff gemeinsam in einem Mittel formuliert sind.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können die in WO 00/30449 beschriebenen Formu¬ lierungen verwendet werden, auf dieses Dokument wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen. Die dort beschriebenen Formulierungen eignen sich insbesondere zur Spot-on Applikation. Diese Formulierungen enthalten:

(a) 0,1 bis 50 % w/v, bevorzugt 1 bis 16 % w/v, besonders bevorzugt 4 bis 12 % w/v, ganz besonders bevorzugt 6 bis 12 % w/v eines makrocyclischen Lactons

(b) 1 bis 50 % v/v, bevorzugt bis zu 20 % v/v, besonders bevorzugt 2 bis 16 % v/v, ganz besonders bevorzugt 4 bis 12 % v/v, insbesondere 6 bis 12 % v/v eines Di-(C_2-4-

(d) gegebenenfalls ein hautverträgliches flüchtiges Lösungsmittel q.s. v/v

(„w/v" bedeutet Gewicht/Volumen, 1 % w/v bedeutet 1 g in 100 ml der Formulierung)

Die Formulierung eignet sich für die weiter oben näher beschriebenen makrocyclischen Lactone, insbesondere für Selamectin.

Bei dem Di-(C_2-4-Glycol)mono(Ci_-4-alkyl)ether handelt es sich bevorzugt um Diethylenglycol- monomethylether oder insbesondere Dipropylenglycolrnonomethylether.

Bevorzugt enthält die Formulierung das hautverträgliche flüchtige Lösungsmittel, bevorzugte Beispiele sind Ethanol und insbesondere Isopropanol. Als Antioxidans kommen beispielsweise Propylgallat, BHA (2-tert.-Butyl-4-methoxyphenol) oder insbesondere BHT (2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol) in Frage. Üblicherweise ist das Antioxidans in Konzentrationen von 0,2% w/v oder weniger, bevorzugt 0,1 % w/v oder weniger, in den Formulierungen enthalten.

Gemäß einer besonders bevorzugten weiteren Ausführungsform eignet sich die folgende Basis für erfindungsgemäß einsetzbare Formulierungen, insbesondere spot-on Formulierungen:

Als Lösungsmittel A wird Benzylalkohol oder ein gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidon, eingesetzt. Gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone sind z. B. 2-Pyrrolidon; l-(Ci-Cio)-Pyrrolidon- 2 wie 1-Methylpyrrolidon, 1-Ethylpyrrolidon, 1-Octylpyrrolidon, 1-Dodecylpyrrolidon, 1-Iso- propylpyrrolidon, l-(n-, sek.- oder tert.-Butyl)-Pyrrolidon, 1-Hexylpyrrolidon; l(C₂-Ci₀-Alkenyl)- pyrrolidon-2 wie l-Vinylpyrrolidon-2; l-(C.₃-C₈-Cycloalkyl)-pyrrolidon-2 wie 1-Cyclohexyl- pyrrolidon; l-(3-Hydroxypropyl)-pyrrolidon, l-(2-Methoxyethyl)-pyrrolidon, l-(3-Methoxy- proypl)-pyrrolidon, 1-Benzylpyrrolidon. Von diesen besonders bevorzugt ist Benzylalkohol.

Bevorzugt ist die Verwendung des Lösungsmittels A als Gemisch mit einem Co-Lösungsmittel B ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Carbonate und Lactone (bevorzugte Beispiele sind γ- Butyrolacton, Ethylencarbonat und insbesondere Propylencarbonat) wobei Lösungsmittel A einen Anteil von 20 bis 99 % m/m, bevorzugt 40 bis 90 % m/m, besonders bevorzugt 50 bis 90 % m/m und Lösungsmittel B entsprechend 1 bis 80 % m/m, bevorzugt 10 bis 60 % m/m, besonders bevor¬ zugt 10 bis 50 % m/m hat.

In dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sind der oder die Wirkstoffe sowie gegebe¬ nenfalls weitere Hilfs- und Zusatzstoffe gelöst.

Formulierungen dieser Art eignen sich beispielsweise besonders für Ivermectin oder Moxidectin gegebenenfalls in Kombination mit einem Neonicotinoid wie ünidacloprid.

Die erfindungsgemäße topische Behandlung der Demodikose mit makrocyclischen Lactonen ermöglicht eine einfache und bequeme aber dennoch effektive Behandlung der Krankheit. Üblicherweise genügen Applikationen im Abstand von mindestens einer Woche, bevorzugt mindestens zwei Wochen, besonders bevorzugt mindesten drei Wochen, insbesondere alle vier Wochen um gute Behandlungserfolge zu erzielen. Die Behandlung dauert in der Regel 2 bis 4 Monate.

Die folgenden Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Formulierungen erläutern die Erfindung ohne sie in irgendeiner Weise zu begrenzen: Beispiele

6 % w/v Selamectin

6 % v/v Dipropylenglykolmonomethylether 0,08% w/v BHT q.s. 100 % v/v Isopropanol

12 % w/v Selamectin

12 % v/v Dipropylenglykolmonomethylether

0,08% w/v BHT q.s. 100 % v/v Isopropanol

100 ml Formulierung enthalten:

6,0 g Selamectin

5,63 g Dipropylenglykolrnonomethylether

69,79 g ; Isopropanol

100 ml Formulierung enthalten:

5,63 g Dipropylenglykolmonomethylether 0,08 g BHT

69,8 g Isopropanol Beispiel 5

10,0 g Imidacloprid

0,08 g Ivermectin

83,1 g Benzylalkohol 16,5 g Propylencarbonat

10,0 g Imidacloprid 0,20 g Ivermectin

83,2 g Benzylalkohol

16,3 g Propylencarbonat

10,0 g Imidacloprid

2,5 g Moxidectin

80,7 g Benzylalkohol

16,5 g Propylencarbonat 0,10 g BHT

10,0 g Imidacloprid

1,0 g Moxidectin 82,2 g Benzylalkohol

16,5 g Propylencarbonat

0,10 g BHT Biologisches Beispiel

Feldstudie: Behandlung der Demodikose bei Hunden

Bei 23 Hunden wurde eine generalisierte Demodikose mit Advocate ® spot-on (100 mg Imida- cloprid und 25 mg Moxidectin pro ml) behandelt. Das Mittel wurde am Tag 0 und 28 jeweils ein Mal für 4 Wochen appliziert, Hunde bei denen sich am Tag 28 oder 56 noch Demodex-Milben nachweisen ließen wurden ein drittes Mal behandelt, Hunde bei denen am Tag 56 oder 84 noch Demodex-Milben nachgewiesen werden konnten wurden ein viertes Mal behandelt.

87 % der Hunde waren am Ende der Behandlung milbenfrei, bei den übrigen Hunden konnten deutliche Verbesserungen des Krankheitsbildes festgestellt werden.

Als Vergleich wurde in dieser Studie das Produkt Interceptor ® (Tabletten enthaltend Milbe- mycinoxim) getestet. Diese Tabletten wurden täglich oral über 2 bis 4 Monate verabreicht. Die Ergebnisse bei der Demodikose-Behandlung waren denen mit Advocate vergleichbar, allerdings ist die spot-on Applikation einmal in 4 Wochen von Advocate ® deutlich ein¬ facher und bequemer als die tägliche Tablettengabe bei Interceptor ® .

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Demodikose hund

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Behandlung von Demodikose, insbesondere beim Hund.

Krieger, Klemens, Dr. (Lindlar, 51789, DE)

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Behandlung von Demodikose, insbesondere beim Hund.

Bei der Demodikose, insbesondere des Hundes, wird zwischen einer juvenilen in der Regel selbst heilenden lokalen Erkrankung (engl.: „localized demodicosis") und einer beim erwachsenen Tier auftretenden generalisierten Erkrankung (engl.: „generalized demodicosis") unterschieden. Die generalisierte Demodikose stellt eine schwere klinische Erkrankung dar, die äußerst schwierig zu therapieren ist. Zur Therapie der Demodikose wurden zunächst Waschungen mit acariziden Mitteln, z.B. Ronnel (O,O-dimethyl O-(2,4,5-trichlorphenyl) phosphorothioat) eingesetzt, die jedoch wegen eines hohen Vergiftungsrisikos bei Hund und Anwender abzulehnen sind. Modernere Mittel sind Waschungen mit Amitraz ((N'-(2,4-dimethylphenyl)-N[[(2,4-dimethylphenyl)imino]methyl]-methanimidamide) in 1-2 wöchigem Abstand. Ebenfalls erfogreich angewendet werden makrozyklische Laktone, die in täglichen bis wöchentlichen oder 2 wöchentlichen Abstand oral oder per injectionem verabreicht werden. Diese Behandlungsprogramme sind teuer für den Tierhalter und unbequem für Hund und Halter, der Erfolg ist nicht sicher. Die Spot-on Behandlung 3mal pro Woche mit Ivermectin wurde im Stand der Technik als nicht ausreichend wirksam beschrieben. Der Stand der Technik bezüglich der Demodikose-Behandlung ist dargestellt in: R. S. Mueller, Veterinary Dermatology, 15 (2004) 75-89; M. Paradis, Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 29(6) (1999) 1425-1436.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass auch bei äußerlicher Anwendung makrocyclischer Lactone eine gute Wirkung gegen Demodikose erreicht werden kann.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von makrocyclischen Lactonen zur Herstellung von Arzneimitteln zur äußerlichen Anwendung zur Behandlung von Demodikose.

Makrocyclische Lactone im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Avermectine, 22,23-Dihydroavermectine B₁ (Ivermectine) oder Milbemycine.

Avermectine wurden aus dem Mikroorganismus Streptomyces avermitilis als mikrobielle Metabolite isoliert (US-Pat. 4 310 519) und können im wesentlichen als Gemisch, bestehend aus den acht Komponenten A_1a, A_1b, A_2a, A_2b, B_1a, B_1b, B_2a und B_2b, auftreten (I. Putter et al. Experentia 37 (1981) S. 963, Birkhäuser Verlag (Schweiz)). Daneben besitzen auch die synthetischen Derivate, insbesondere das 22,23-Dihydroavermectin B₁ (Ivermectin), Interesse (US-Pat. 4 199 569). Milbemycin B-41 D konnte ebenso fermentativ aus Streptomyces hygroscopicus isoliert werden (vgl. "Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), S. 1-98; JP-Pat. 8 378 549; GB 1 390 336 ).

Der Einsatz von Avermectinen, 22,23 Dihydroavermectinen B₁ (Ivermectinen) und Milbemycinen aus der Klasse der makrocyclischen Lactone als Endoparasitizide ist lange bekannt und Gegenstand zahlreicher Patentanmeldungen sowie Übersichtsartikel (z. B. Biologische Wirkungen in: "Ivermectin and Abamectin" W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) S. 271-339; Chemische Modifikationen in: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin TM [Moxidectin und Derivate]: G. T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), S. 402-404); EP 423 445-A1). Der Einsatz von Doramectin (Pfizer) als Endoparasitizid ist ebenso bekannt (vgl. "Doramectin – a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), S. 5-15).

Bei den Avermectinen handelt es sich um Stoffe oder Stoffgemische von makroliden Lactonen der allgemeinen Formel (I) in welcher

die Reste R 1 bis R 4 die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebene Bedeutung haben und X für eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der C₂₂- und C₂₃-Position (-C₂₂R 1 -X-C₂₃R 2 -) stehen kann.

Im Falle einer Doppelbindung befinden sich keine Substituenten (R 1 , R 2 ) an der C₂₂- und C₂₃-Position.

22,23-Dihydroavermectin B₁ steht für Ivermectin B₁;

sec-Bu = sekundär Butyl; iso-Pr = Isopropyl; Chx = Cyclohexyl; -Me = Methyl

Die Avermectine und 22,23-Dihydroavermectine B₁ (Ivermectine) der allgemeinen Formel (I) werden in der Regel als Gemische eingesetzt. Von besonderem Interesse ist hierbei das Produkt Abamectin, das im wesentlichen die Avermectine B₁ enthält, und deren Hydrierungsprodukte die 22,23-Dihydroavermectine B₁ (Ivermectin).

Die mit "b" bezeichneten Verbindungen der makrocyclischen Lactone, die in der C₂₅-Position einen iso-Propylrest besitzen, müssen nicht notwendiger Weise von den "a" Verbindungen, welche eine sec-Butylgruppe in der C₂₅ -Position haben, getrennt werden. Es wird generell das Gemisch beider Substanzen, bestehend aus > 80% m/m sec-Butylderivat (B_1a) und < 20% m/m iso-Propylderivat (B_1b) isoliert, und kann erfindungsgemäß verwendet werden. Zudem können bei den Stereoisomeren die Substituenten in der C₁₃- und C₂₃-Position sowohl α- als auch β-ständig am Ringsystem angeordnet sein, d. h. sich oberhalb oder unterhalb der Molekülebene befinden. In jedem Fall werden alle Stereoisomeren erfindungsgemäß berücksichtigt. Die 4:1-Mischung von Avermectin B_1a und Avermectin B_1b wird in der Literatur als Abamectin bezeichnet.

Weiterhin leitet sich das semisynthetische makrocyclische Lacton Selamectin (5-Hydroxyimino-25-Cyclohexyl-Avermectin B₁-Monosaccharid) von den Avermectinen ab:

Ebenfalls von den Avermectinen leitet sich Eprinomectin ((4''R)-4''-(Acetylamino)-4''-deoxyavermectin B₁) ab; unter dieser Bezeichnung versteht man ein Mischung von 90% oder mehr der Komponente B_1a und 10% oder weniger der Komponente B_1b: Komponente B_1a: R = C₂H₅

Die Milbemycine haben die gleiche makrolide Ringstruktur wie Avermectine oder 22,23-Dihydroavermectine B₁ (Ivermectine), tragen aber keinen Substituenten (d.h. fehlendes Oleandrose Disaccharidfragment) in Position 13 (R 5 = Wasserstoff).

Beispielhaft seien als Milbemycine aus der Klasse der macrocyclischen Lactone die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) genannt in welcher

die Reste R 1 bis R 5 die in der nachfolgenden Tabelle 2 angegebene Bedeutung haben: Tabelle 2 iso-Pr = Isopropyl

Im Zusammenhang mit den Milbemycinen sei auch das Milbemycin-Oxim genannt, das in der Regel als Mischung von 80% Milbemycin A₄ 5-Oxim und 20% Milbemycin A₃ 5-Oxim eingesetzt wird: Milbemycin A₄ Oxim: R = -CH₂CH₃

Von den vorstehend genannten makrocyclischen Lactonen sind erfindungsgemäß die nachfolgenden von besonderem Interesse:

Soweit anwendbar werden im Sinne der Erfindung unter den Wirkstoffen auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Prodrugs verstanden.

Die vorstehend genannten Wirkstoffe können gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art und Anzahl der Substituenten in Form von Stereoisomeren, z.B. geometrische und/oder optische Isomere, oder Regioisomeren oder in Form von entsprechenden Isomerengemischen unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen. Sowohl die reinen Isomeren als auch die Isomerengemische mit entsprechender Wirkung können erfindungsgemäß eingesetzt werden.

Die Demodikose ist eine spezielle Form der auch als Räude bezeichneten Krankheit („Demodex-Räude") und wird durch die Haarbalgmilben Demodex spp., insbesondere z.B. Demodex canis, hervorgerufen.

Die Demodikose kann bei verschiedenen Haus- und Nutztieren, wie z.B. bei Rindern oder Katzen auftreten, ist aber vor allem bei Hunden von besonderer Bedeutung. Erfindungsgemäß ist daher die Behandlung von Hunden bevorzugt.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Es hat sich gezeigt, dass unerwarteterweise auch bei äußerlicher Anwendung der makrocyclischen Lactone eine gute und lang anhaltende Wirkung gegen die Demodikose des Hundes erreicht werden kann.

Geeignete Zubereitungen sind:

Lösungen, beispielsweise Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;

Emulsionen und Suspensionen, halbfeste Zubereitungen.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht. Diese Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden; auf steriles Arbeiten kann dabei verzichtet werden.

Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die pharmazeutisch geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.

Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole wie Ethanol, Isopropanol, 2-Hexyldecanol, Octyldodecanol und Tetrahydrofurfurylalkohol, Glykole wie Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, aromatisch substituierte Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Dibutyladipat, Dicaprylylcarbonat, Diethylhexylcarbonat, Propylencarbonat, Ether wie Dicaprylylether, Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische fette Öle wie Erdnussöl, Olivenöl, Rapsöl, Sesamöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Glycerylricinoleat, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Propylenglykoldipelargonat und Propylenglykollaurat; andere Fettsäureester wie 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylisononanoat, Cetearyloctanoat, Cetylethylhexanoat, Cococaprylat/caprat, Decylcocoat, Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Octylstearat, Oleylerucat; Silikonöle wie Cethyldimethicon, Dimethicon und Simethicon; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Glycerolformal, Glycofurol, 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-hydroxy-methylen-1,3-dioxolan, Dioctylcyclohexan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfat, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.

Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-triglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge C_8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C₈/C₁₀-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₆-C₁₈, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettelänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.

Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt:

Wasser, Alkohole wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerol, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;

ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;

anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;

kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Unter Neonicotinoiden sollen insbesondere Verbindungen der Formel (I) verstanden werden: in welcher

R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclylalkyl steht;

A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z verknüpft ist;

E für einen elektronenziehenden Rest steht;

X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H-Atoms mit dem Rest Z verknüpft sein kann;

Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -O-R, -S-R, wobei

R für gleiche oder verschiedene Reste steht und die oben angegebene Bedeutung hat,

oder Z für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest X verknüpft ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeutung haben:

R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl.

Als Alkyl seien genannt C_1-10-Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, im einzelnen Methyl, Ethyl, i-Propyl, sec.- oder t.-Butyl, die ihrerseits substituiert sein können.

Aryl ist insbesondere C_6-10-Aryl, als Beispiele seien genannt Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl.

Aralkyl ist insbesondere (C_6-10-Aryl)-(C_1-4-Alkyl), als Beispiele seien genannt Phenylmethyl, Phenethyl.

Als Heteroaryl seien genannt Heteroaryl mit bis zu 10 Ringatomen und N, O, S insbesondere N als Heteroatomen. Im einzelnen seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.

Heteroarylalkyl ist insbesondere Heteroaryl-(C_1-4-Alkyl), wobei Heteroaryl wie vorstehend definiert ist. Als Beispiele seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl mit bis zu 6 Ringatomen und N, O, S, insbesondere N als Heteroatomen.

Heterocyclylalkyl ist insbesondere Heterocyclyl-C_1-2-Alkyl, z.B.: Tetrahydrofuranylmethyl und Tetrahydrofuranylethyl.

Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt:

Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (SO₃H), Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl sowie Heteroarylamino und Heteroarylalkylamino wie Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethylamino.

A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die bevorzugt die bei R angegebenen Bedeutungen haben. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. Genannt sei gegebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C-Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können.

A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.

X steht für -CH= oder -N=

Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR, wobei R und die Substituenten bevorzugt die oben angegebene Bedeutung haben.

Z kann außer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an welches es gebunden ist und dem Rest an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise l bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.

Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.

Als ganz besonders bevorzugt erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen seien Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) genannt: in welchen

n für 1 oder 2 steht,

m für 0, 1 oder 2 steht,

Subst. für einen der oben aufgeführten Substituenten, insbesonders für Halogen, ganz besonders für Chlor, steht,

A, Z, X und E die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen genannt:

Im einzelnen seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen genannt:

Neben nicotinischen Agonisten aus der Gruppe der Neonicotinoide können erfindungsgemäß auch andere nicotinische Agonisten eingesetzt werden.

Anwendungsfertige Zubereitungen der erfindungsgemäß verwendbaren Mittel enthalten üblicherweise die Wirkstoffe jeweils in Konzentrationen von 10 ppm bis 30% m/m; das makrocyclische Lacton wird bevorzugt in Konzentrationen von 0,01 bis 15% m/m, besonders bevorzugt 0,02 bis 10% m/m eingesetzt; das Neonicotinoid wird bevorzugt in Konzentrationen von 1 bis 20% m/m, besonders bevorzugt 5-15% m/m eingesetzt.

Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten die Wirkstoffe in entsprechend höheren Konzentrationen, z. B. 0,5 bis 90% m/m, vorzugsweise 5 bis 50% m/m.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind pour-on- oder spot-on-Formulierungen. Diese werden in vergleichsweise kleinen Mengen von üblicherweise 0.1 bis 20 ml, vorzugsweise 0.4 bis 10 ml auf einen kleinen Teil der Körperoberfläche des zu behandelnden Tieres aufgebracht.

Solche Formulierungen enthalten das makrocyclische Lacton in Mengen von 0,01 bis 10% m/m, bevorzugt 0,02 bis 8% m/m.

Der Gehalt an Neonicotinoid – sofern dieses eingesetzt wird – liegt üblicherweise bei 1-20% m/m, bevorzugt bei 5-15% m/m.

Als Lösungsmittel für die pour-on oder spot-on Formulierungen eignen sich die oben genannten Lösungsmittel.

Bevorzugt sind auch Lösungsmittel, die über gute Spreiteigenschaften verfügen, wie 2-Hexyldecanol, Octyldodecanol, 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylisononanoat, Cetearyloctanoat, Cetylethylhexanoat, Coco-caprylat/caprat, Decylcocoat, Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Octylstearat, Oleylerucat, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Cetyldimethicon, Dimethicon und Simethicon.

Besonders bevorzugt sind hierbei Lösungsmittel, die über gute Löseeigenschaften für makrocylische Laktone und über gute Spreiteigenschaften verfügen, wie 2-Hexyldecanol, Octyldodecanol, Dibutyladipat, Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Mittelkettige Triglyceride, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Propylenglykollaurat, Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat.

Die Lösungsmittel können alleine oder auch in Kombination eingesetzt werden. Ihre Gesamtkonzentration liegt üblicherweise zwischen 10 und 98% m/m, bevorzugt zwischen 30 und 95% m/m.

Die bevorzugten Spot-on- oder Pour-on-Formulierungen können darüber hinaus übliche pharmazeutische Zusatz- und Hilfsmittel enthalten.

Spot-on- oder Pour-on-Formulierungen können auch als Emulsionskonzentrate formuliert werden. Hierbei sind die Wirkstoffe in erhöhter Konzentration in einem Lösungsmittel zusammen mit einem Dispergierhilfsmittel gelöst. Der Anwender gibt eine bestimmte Menge dieses Konzentrates in Wasser, worauf sich spontan oder nach Umschütteln eine Emulsion bildet. Als Lösungsmittel können die oben genannten Stoffe und als Dispergierhilfsmittel die ebenfalls oben genannten ionogenen und nicht-ionogenen Emulgatoren eingesetzt werden.

Falls die makrocyclischen Lactone in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden bedeutet dies entweder, dass die makrocyclischen Lactone und der oder die weiteren Wirkstoffe getrennt oder zeitlich abgestuft angewendet werden können. In diesem Fall sind die makrocyclischen Lactone und die weiterhin eingesetzten Wirkstoffe jeweils als gesonderte Arzneimittel formuliert. Ebenfalls möglich ist die gleichzeitige Anwendung; erfindungsgemäß ist es bevorzugt, dass makrocycliches Lacton und weiterer Wirkstoff gemeinsam in einem Mittel formuliert sind.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können die in WO 00/30449 beschriebenen Formulierungen verwendet werden, auf dieses Dokument wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen. Die dort beschriebenen Formulierungen eignen sich insbesondere zur Spot-on Applikation. Diese Formulierungen enthalten:

(a) 0,1 bis 50% w/v, bevorzugt 1 bis 16% w/v, besonders bevorzugt 4 bis 12% w/v, ganz besonders bevorzugt 6 bis 12% w/v eines makrocyclischen Lactons
(b) 1 bis 50% v/v, bevorzugt bis zu 20% v/v, besonders bevorzugt 2 bis 16% v/v, ganz besonders bevorzugt 4 bis 12% v/v, insbesondere 6 bis 12% v/v eines Di-(C_2-4-Glycol)mono(C_1-4-alkyl)ethers
(c) gegebenenfalls ein Antioxidans
(d) gegebenenfalls ein hautverträgliches flüchtiges Lösungsmittel q.s. v/v

(„w/v" bedeutet Gewicht/Volumen, 1% w/v bedeutet 1 g in 100 ml der Formulierung)

Die Formulierung eignet sich für die weiter oben näher beschriebenen makrocyclischen Lactone, insbesondere für Selamectin.

Bei dem Di-(C_2-4-Glycol)mono(C_1-4-alkyl)ether handelt es sich bevorzugt um Diethylenglycolmonomethylether oder insbesondere Dipropylenglycolmonomethylether.

Bevorzugt enthält die Formulierung das hautverträgliche flüchtige Lösungsmittel, bevorzugte Beispiele sind Ethanol und insbesondere Isopropanol.

Als Antioxidans kommen beispielsweise Propylgallat, BHA (2-tert.-Butyl-4-methoxyphenol) oder insbesondere BHT (2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol) in Frage. Üblicherweise ist das Antioxidans in Konzentrationen von 0,2% w/v oder weniger, bevorzugt 0,1% w/v oder weniger, in den Formulierungen enthalten.

Gemäß einer besonders bevorzugten weiteren Ausführungsform eignet sich die folgende Basis für erfindungsgemäß einsetzbare Formulierungen, insbesondere spot-on Formulierungen:

Als Lösungsmittel A wird Benzylalkohol oder ein gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidon, eingesetzt. Gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone sind z. B. 2-Pyrrolidon; 1-(C₁-C₁₀)-Pyrrolidon-2 wie 1-Methylpyrrolidon, 1-Ethylpyrrolidon, 1-Octylpyrrolidon, 1-Dodecylpyrrolidon, 1-Isopropylpyrrolidon, 1-(n-, sek.- oder tert.-Butyl)-Pyrrolidon, 1-Hexylpyrrolidon; 1(C₂-C₁₀-Alkenyl)-pyrrolidon-2 wie 1-Vinylpyrrolidon-2; 1-(C₃-C₈-Cycloalkyl)-pyrrolidon-2 wie 1-Cyclohexylpyrrolidon; 1-(3-Hydroxypropyl)-pyrrolidon, l-(2-Methoxyethyl)-pyrrolidon, 1-(3-Methoxyproypl)-pyrrolidon, 1-Benzylpyrrolidon. Von diesen besonders bevorzugt ist Benzylalkohol.

Bevorzugt ist die Verwendung des Lösungsmittels A als Gemisch mit einem Co-Lösungsmittel B ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Carbonate und Lactone (bevorzugte Beispiele sind γ-Butyrolacton, Ethylencarbonat und insbesondere Propylencarbonat) wobei Lösungsmittel A einen Anteil von 20 bis 99% m/m, bevorzugt 40 bis 90% m/m, besonders bevorzugt 50 bis 90% m/m und Lösungsmittel B entsprechend 1 bis 80% m/m, bevorzugt 10 bis 60% m/m, besonders bevorzugt 10 bis 50% m/m hat.

In dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sind der oder die Wirkstoffe sowie gegebenenfalls weitere Hilfs- und Zusatzstoffe gelöst.

Formulierungen dieser Art eignen sich beispielsweise besonders für Ivermectin oder Moxidectin gegebenenfalls in Kombination mit einem Neonicotinoid wie Imidacloprid.

Die folgenden Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Formulierungen erläutern die Erfindung ohne sie in irgendeiner Weise zu begrenzen:

100 ml Formulierung enthalten:

Biologisches Beispiel Feldstudie: Behandlung der Demodikose bei Hunden

Bei 23 Hunden wurde eine generalisierte Demodikose mit Advocate ® spot-on (100 mg Imidacloprid und 25 mg Moxidectin pro ml) behandelt. Das Mittel wurde am Tag 0 und 28 jeweils ein Mal für 4 Wochen appliziert, Hunde bei denen sich am Tag 28 oder 56 noch Demodex-Milben nachweisen ließen wurden ein drittes Mal behandelt, Hunde bei denen am Tag 56 oder 84 noch Demodex-Milben nachgewiesen werden konnten wurden ein viertes Mai behandelt.

87% der Hunde waren am Ende der Behandlung milbenfrei, bei den übrigen Hunden konnten deutliche Verbesserungen des Krankheitsbildes festgestellt werden.

Als Vergleich wurde in dieser Studie das Produkt Interceptor ® (Tabletten enthaltend Milbemycinoxim) getestet. Diese Tabletten wurden täglich oral über 2 bis 4 Monate verabreicht. Die Ergebnisse bei der Demodikose-Behandlung waren denen mit Advocate ® vergleichbar, allerdings ist die spot-on Applikation einmal in 4 Wochen von Advocate ® deutlich einfacher und bequemer als die tägliche Tablettengabe bei Interceptor ® .

Canine Demodikose

Die canine Demodikose ist eine häufige, durch die übermäßige Vermehrung der Haarbalgmilbe Demodex canis hervorgerufene, parasitäre Hauterkrankung der Hunde (Canidae). Sie kann örtlich begrenzt oder am ganzen Körper auftreten. Die Demodikose entsteht bei älteren Tieren nur im Zusammenhang mit Störungen des Immunsystems, bei Jungtieren ist die Entstehung der Krankheit nicht vollständig aufgeklärt. Die Demodikose beginnt zumeist mit Haarausfall und ohne Juckreiz. Im weiteren Verlauf können sich durch eine bakterielle Sekundärinfektion stärkere Hautveränderungen bis zu einer eitrigen Hautentzündung (Pyodermie) entwickeln. Die Krankheit wird durch den mikroskopischen Nachweis der Milben festgestellt. Die Behandlung erfolgt mit milbenwirksamen Medikamenten.

Krankheitsursache

Auslöser einer Demodikose ist vor allem Demodex canis. Demodex canis ist eine schlanke, etwa 250 bis 300 µm lange und 40 µm dicke Milbe, die in den Haarbälgen (Haarfollikeln) und Talgdrüsen parasitiert. Dort ernährt sie sich von Talg, Gewebsflüssigkeit und den natürlich abgestoßenen Zellen. In geringer Zahl kommen diese Milben als Kommensale auch bei vielen klinisch gesunden Tieren vor. Die weiblichen Milben legen Eier, die sich über ein Larven- und Nymphenstadium zu den erwachsenen Milben entwickeln. Der gesamte Entwicklungszyklus findet in den Haarbälgen statt und dauert 20 bis 35 Tage. Außerhalb des Wirtes sind Haarbalgmilben nicht überlebensfähig und sterben infolge Austrocknung schnell ab. Haarbalgmilben produzieren keinen Kot, sondern lagern Stoffwechselabbauprodukte in Zellen des Darmtrakts ein, so dass sie kaum eine Immunantwort provozieren.

In jüngerer Zeit wurden weitere Demodex-canis-ähnliche Milben beschrieben, die größer bzw. kleiner sind. Die kürzere Milbe wurde Demodex cornei, die längere Demodex injai genannt. Demodex cornei lebt vor allem auf der Hautoberfläche und kann in Kombination mit Demodex canis auftreten. Demodex injai scheint sich vor allem in den Talgdrüsen aufzuhalten.

Krankheitsentstehung und Verbreitung

Die Übertragung der Demodex-Milben erfolgt zumeist schon im Alter von wenigen Lebenstagen von der Hündin auf die Welpen beim Säugen. Diese Infektion bleibt aber in der Regel symptomlos. Eine Übertragung von Hund zu Hund nach dem dritten Lebenstag gilt als unwahrscheinlich. Zum Ausbruch einer Demodikose kommt es erst viel später, wenn sich diese Milben stark vermehren. Betroffene Jungtiere scheinen keine Störungen des Immunsystems zu haben. Lediglich eine vorübergehende Verminderung der T-Zell-Immunität wird beobachtet, die unter Umständen aber nur Folge der Erkrankung ist. Bei älteren Tieren kommt es meist durch Störungen des Immunsystems (Tumore, Nebennierenüberfunktion, Schilddrüsenunterfunktion, Leishmaniose, Mangelernährung sowie Behandlung mit Glukokortikoiden, anderen Immunsuppressiva, Progesteron oder Chemotherapeutika) zu einer Demodikose.

Der Erreger verursacht bei Krankheitsausbruch eine Schädigung der beim Hund zusammengesetzten Haarfollikel (bis zu 20 Haare pro Follikel) und eine Störung der Haarbildung.

Die Demodikose tritt weltweit auf. Eine erhöhte Krankheitsneigung bestimmter Hunderassen (Rasseprädisposition) wird in Europa, im Gegensatz zu den Vereinigten Staaten, nicht beobachtet. In Amerika sind vor allem Englische Bulldogge, Französische Bulldogge, Mops, Dobermann, Deutscher Schäferhund und einige Terrier betroffen. Dies wird dadurch erklärt, dass in Europa immungeschwächte Tiere („Kümmerer“) nicht zur Zucht verwendet werden. Darüber hinaus scheint es eine individuelle genetische Prädisposition zu geben.

Eine Übertragung auf andere Spezies findet nicht statt, da Haarbalgmilben streng wirtsspezifisch sind.

Klinisches Bild

Demodex-canis-Infektionen

Das erste Zeichen einer Demodikose durch Demodex canis ist zumeist Haarausfall (Alopezie), der nur an umschriebenen Stellen oder auch am ganzen Körper (generalisiert) auftreten kann. Häufig tritt an den haarlosen Stellen eine vermehrte Talg- (Seborrhö) oder Schuppenbildung auf. In einigen Fällen können letztere Symptome auch ohne Haarverlust auftreten. Später kann es zu einer grauen Verfärbung der geschädigten Areale kommen. Bis zu diesem Stadium ist zumeist kein Juckreiz vorhanden.

Bei Jungtieren (jünger als 18 Monate) beginnen die Veränderungen zumeist im Gesichtsbereich („Brillenbildung“, Lefzen, Kinn) und/oder an den Gliedmaßen. Zumeist heilt diese Erkrankung auch ohne Behandlung nach wenigen Wochen ab, sie kann sich aber auch weiter ausdehnen und in eine generalisierte Demodikose übergehen.

Im weiteren Verlauf ist das klinische Bild durch eine bakterielle Sekundärinfektion, vor allem mit Staphylokokken, seltener auch mit Proteus, Klebsiellen oder Escherichia coli gekennzeichnet. Es kommt zu einer Follikulitis, Furunkulose und übermäßigen Verhornung (Hyperkeratose). Gelegentlich kann sich dieses Stadium der Erkrankung auch durch Pusteln manifestieren. Bei tiefem Eindringen der Bakterien in die Haut entwickelt sich eine eitrige Hautentzündung (Pyodermie) mit Bildung von Krusten und Schwellungen der Lymphknoten. Hier ist bei jungen Hunden differentialdiagnostisch eine Canine juvenile Zellulitis auszuschließen.

Sonderformen sind der Befall der Haut der Füße und des Ohrs. Der Befall der Füße (Pododemodikose) äußert sich in Rötung und Schwellung (Ödem) im Zwischenzehenbereich; in ausgeprägten Fällen entwickeln sich Granulome und Fisteln, so dass das Bild einer chronischen Pododermatitis entsteht. Der Befall des äußeren Gehörgangs (Otodemodikose) wird vor allem bei generalisierter Demodikose beobachtet und ist durch ein bräunliches Sekret gekennzeichnet.

Infektionen mit anderen Demodex-Milben

Demodex-injai-Infektionen äußern sich zumeist mit erhöhter Talgproduktion („fettige Haut“), schlechter Haarqualität mit schütterem Haar und vor allem am Rücken auftretendem Juckreiz. Auch Papeln, Pusteln oder „Mitesser“ können auftreten. Diese Form der Demodikose wird vor allem bei Terriern beobachtet. Demodex-cornei-Infektionen zeigen sich in Rötungen der Haut, Schuppenbildung und ausgeprägtem Juckreiz.

Untersuchungsmethoden

Die Diagnose erfolgt durch Nachweis lebender Milben in den Haarfollikeln. Dazu muss in der Regel ein tiefes Hautgeschabsel entnommen werden. Auch mit Herausziehen eines Haarbüschels („hair pluck“), dem Ausquetschen der Haarfollikel bzw. Talgdrüsen mit einer Klemme oder einer Hautbiopsie kann Probenmaterial für die anschließende mikroskopische Untersuchung gewonnen werden. Hautbiopsien sind vor allem bei Pododemodikose mit Granulombildung sowie Rassen mit sehr dicker Haut (Englische Bulldogge, Shar-Pei) sinnvoll, da ein Hautgeschabsel von ausreichender Tiefe hier selten gelingt. Insgesamt ist die Zahl nachgewiesener Milben im Hautgeschabsel größer als mit den anderen Methoden.

Vor allem bei Therapiekontrollen (siehe unten) dürfen keine Aufhellungspräparate mit Kaliumhydroxid angefertigt werden, da dann die Einschätzung der Vitalität der Milben nicht möglich ist. Die Proben sollten daher nur in einen auf einen Objektträger aufgebrachten Tropfen Paraffinöl eingebettet werden. Empfehlenswert ist es, das Präparat vor der Untersuchung etwa 10 Minuten liegen zu lassen, weil die Haarbalgmilben dann aus den Wurzelscheiden der Haare auswandern und somit besser sichtbar sind. Zu beachten ist, dass einzelne Haarbalgmilben einen physiologischen Befund darstellen können, also nur eine deutliche Ansammlung mit Vorhandensein von Eiern, Larven und Nymphen in Zusammenhang mit dem klinischen Bild als eindeutige Diagnose gilt.

Bei stärkerem Befall können Milben auch über die Lymphgefäße in regionäre Lymphknoten gelangen oder durch orale Aufnahme beim Belecken auch im Kot nachgewiesen werden.

Bei bakterieller Sekundärinfektion wird der Erregernachweis durch bakteriologische Untersuchung und die Anfertigung eines Antibiogramms empfohlen.

Behandlung

Eine lokale Demodikose bei Jungtieren bildet sich in 90 % der Fälle wieder spontan zurück. Ob eine Behandlung sinnvoll ist oder nicht, ist in der Literatur umstritten. Zum einen wird sie empfohlen, um eine Generalisierung zu vermeiden, zum anderen wird empfohlen, gerade die mögliche Generalisierung abzuwarten, um sie als Zuchtausschlusskriterium (siehe unten) nutzen zu können. Eine lokale äußerliche (topische) Behandlung zum Beispiel durch Auftragen eines Gels mit Benzoylperoxid, Chlorhexidin oder Rotenon ist dabei zumeist ausreichend. Benzoylperoxid dringt zwar gut in die Haarfollikel ein, wirkt allerdings stark austrocknend und zum Teil hautreizend. Eine ausgeprägte Demodikose ist generell mit einer Ganzkörperbehandlung zu therapieren.

Sowohl bei lokaler als auch systemischer Demodikose hat sich die regelmäßige Waschbehandlung mit Amitraz bewährt. Einige Zwerghunderassen (Chihuahua, Malteser) reagieren allerdings sehr empfindlich auf diesen Wirkstoff, so dass der Einsatz bei diesen nicht empfohlen wird. Bei starkem Befall wird bei langhaarigen Hunden eine vollständige Schur empfohlen, da der Wirkstoff die Haut gut benetzen muss, um tief genug in die Haarbälge eindringen zu können. Bei starker bakterieller Sekundärinfektion ist zunächst diese zu behandeln, z. B. durch Scheren der betroffenen Partien, Reinigen mit desinfizierend wirkenden Waschlösungen und systemischer Verabreichung von Antibiotika, da Amitraz nicht auf größere Wunden aufgebracht werden sollte. Seit Juni 2009 ist auch ein Spot-on-Präparat mit Amitraz zur Behandlung der Demodikose zugelassen, das nur 14-täglich aufgetragen werden muss. Insbesondere bei lokaler Demodikose ist eine 14-tägliche Therapiekontrolle sinnvoll, um einem zu frühen Abbruch der Behandlung und damit der Gefahr der Entstehung einer generalisierten Demodikose vorzubeugen. Ein sich abzeichnender Behandlungserfolg ist anhand der Abnahme der Zahl lebender Milben, der Zunahme verkrüppelter Milben und der Abnahme der Larven sichtbar. Eine vollständige Ausheilung wird durch nachgewachsene Haare und fehlenden Nachweis lebender Milben angezeigt und gelingt mit Amitraz etwa in 80 % der Fälle. In etwa 40 % der Fälle treten Nebenwirkungen wie Abgeschlagenheit und Juckreiz auf, die durch stärkere Verdünnung oder Verminderung der Behandlungsfrequenz reduziert werden können. Gelegentlich können auch schwerere Nebenwirkungen wie Fressunlust, Ataxie sowie vermehrter Durst und Harnabsatz auftreten. Da Amitraz auch zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führt, ist der Einsatz bei zuckerkranken Hunden kontraindiziert.

Die systemische Behandlung mit Ivermectin, Moxidectin oder Milbemycinoxim ist ebenfalls gut wirksam und wird vor allem bei Therapieversagern mit Amitraz eingesetzt. Diese Wirkstoffe werden täglich peroral bis zur erfolgreichen Therapiekontrolle (s. u.) verabreicht. Zu beachten ist, dass einige Hunderassen und Welpen unter 12 Wochen aufgrund der insuffizienten Blut-Hirn-Schranke sehr empfindlich auf einige Avermectine reagieren (→ MDR1-Defekt) und es in Deutschland mit Moxidectin nur ein einziges für Hunde zugelassenes Avermectin-Präparat gibt. Die Behandlung mit Milbemycinoxim ist auch bei Avermectin-empfindlichen Hunden möglich. Sie muss aber im Regelfall über etwa 70 Tage durchgeführt werden und ist daher sehr kostenintensiv. Aktuelle Studien zeigen bei generalisierter Demodikose eine gute Wirksamkeit von Isoxazolinen wie Fluralaner oder Afoxolaner.

Aufgrund deutlicher Nebenwirkungen und der Gefahr von Vergiftungen werden Akarizide auf der Basis organischer Phosphorsäureester heute kaum noch angewendet.

Unterstützend kann Vitamin E verabreicht werden. Tritt eine Demodikose bei Hündinnen im Zusammenhang mit der Läufigkeit zyklisch auf, ist eine Kastration zu erwägen. Eine Behandlung mit Glukokortikoiden oder Progesteron ist bei Demodikose kontraindiziert.

Bei bakterieller Sekundärinfektion ist zusätzlich zur Milbenbekämpfung eine lokale Behandlung mit desinfizierenden Lösungen (Benzoylperoxid, Chlorhexidin, Povidon-Iod) oder Antibiotika, bei schweren Pyodermien auch die systemische Verabreichung von Antibiotika vor der eigentlichen Milbenbekämpfung angezeigt.

Behandlungsaussicht

Die Behandlung ist bei lokalisierter Demodikose zumeist erfolgreich. Von einer erfolgreichen Therapie wird ausgegangen, wenn sich in zwei, im Abstand von zwei Wochen aufeinanderfolgenden Hautuntersuchungen von vier bis fünf verschiedenen Stellen keine lebenden Milben mehr nachweisen lassen. Schwere, generalisierte Formen und die Pododemodikose können sich als therapieresistent erweisen, insbesondere wenn nicht behebbare Störungen des Immunsystems oder fördernde Primärleiden vorliegen. Die Gefahr von Rezidiven sinkt deutlich, wenn das betroffene Tier ein Jahr symptomfrei bleibt. Bei einigen Tieren kann eine Symptomfreiheit nur durch lebenslange Gabe von Amitraz oder Ivermectin erreicht werden.

Die American Academy of Veterinary Dermatology empfiehlt bei einer generalisierten Demodikose eines Jungtieres oder rezidivierenden Demodikosen den Ausschluss des betroffenen Tieres sowie seiner Eltern und Geschwister von der Zucht.

Parasites & Vectors

Efficacy of orally administered fluralaner (Bravecto TM ) or topically applied imidacloprid/moxidectin (Advocate®) against generalized demodicosis in dogs

Josephus J Fourie 1Email author ,
Julian E Liebenberg 1 ,
Ivan G Horak 2 ,
Janina Taenzler 3 ,
Anja R Heckeroth 3 and
Regis Frénais 4

Received: 22 December 2014

Accepted: 26 February 2015

Background

This laboratory study compared the efficacy of Bravecto™ (fluralaner), formulated as a chewable tablet, with the efficacy of Advocate® (imidacloprid/moxidectin), formulated for topical administration, against naturally acquired generalized demodicosis in dogs.

Sixteen dogs, all diagnosed with generalized demodectic mange, were randomly allocated to two equal groups. Bravecto™ chewable tablets were administered once orally at a minimum dose of 25 mg fluralaner/kg body weight to one group of dogs, while the second group was treated topically on three occasions at 28-day intervals with Advocate® at a minimum dose of 10 mg imidacloprid/kg body weight and 2.5 mg moxidectin/kg body weight. Mites were counted in skin scrapings and demodectic lesions were evaluated on each dog before treatment and at 28-day intervals thereafter over a 12 week study period. Deep skin scrapings (

4 cm 2 ) were made from the same five sites on each dog at each subsequent examination.

After single oral administration of Bravecto™ chewable tablets, mite numbers in skin scrapings were reduced by 99.8% on Day 28 and by 100% on Days 56 and 84. Mite numbers in the dogs treated topically on three occasions at 28-day intervals with Advocate® were reduced by 98.0% on Day 28, by 96.5% on Day 56 and by 94.7% on Day 84. Statistically significantly (P ≤ 0.05) fewer mites were found on Days 56 and 84 on the Bravecto™ treated dogs compared to Advocate® treated dogs. A marked decrease was observed in the occurrence of erythematous patches, crusts, casts and scales in the dogs treated with Bravecto™ and in the occurrence of erythematous patches in the dogs treated with Advocate®. With the exception of one dog in each treated group, all dogs exhibited hair regrowth ≥ 90% at the end of the study in comparison with their hair-coat at study start.

Conclusions

Single oral administration of Bravecto™ chewable tablets is highly effective against generalized demodicosis, with no mites detectable at 56 and 84 days following treatment. In comparison, Advocate®, administered three times at 28-day intervals, is also highly effective against generalized demodicosis, but most dogs still harboured mites at all assessment time points. Both treatments resulted in a marked reduction of skin lesions and increase of hair re-growth 12 weeks after the initial treatment.

Background

Historically the only follicular mite considered to infest dogs is Demodex canis [ 1 ], but two other mites have subsequently been described. Desch and Hillier [ 2 ] described Demodex injai, a mite that is considerably longer than D. canis, while Tamura et al. [ 3 ] described a mite that is considerably shorter than D. canis, but failed to name it. In the literature this mite is now usually referred to as Demodex cornei. The three species differ in length as described by Izdebska and Fryderyk [ 4 ] with reference to average values. For D. canis adult female mites measured 226.0 μm and the males 195.2 μm. Adult female D. injai measured 330.9 μm and the males 371.8 μm. For D. cornei adult female mites measured 139.4 μm and the males 120.8 μm. Various molecular studies have been carried out to determine the specific identities of the three mites. Based on the results obtained from the mitochondrial markers 16S rDNA and Cytochrome Oxidase I (COI) for the three morphotypes of D. canis, De Rojas et al. [ 5 ] concluded that they are polymorphs of the same species. On the other hand phylogenetic analysis of the three species, based on partial sequences of mitochondrial 16S rDNA, led Sastre et al. [ 6 ] to propose that D. canis and D. injai are valid separate species and D. cornei a morphological variant of D. canis. A year later similar analyses performed by Milosevic et al. [ 7 ] confirmed that D. injai is a valid species. It is clear that further studies are required to ascertain the specific status of the mite referred to as D. cornei.

Demodex spp. mites (D. canis, D. injai, and D. cornei) are normal commensals of the dog’s skin parasitising within the sebaceous glands connected to the hair follicles. Should their numbers increase dramatically, they are capable of producing a disease known as canine demodicosis or demodectic mange. Canine demodicosis is an inflammatory parasitic skin disease that can be classified as localized or generalized according to the extent of the lesions. Localized demodicosis occurs as only small areas of alopecia, most commonly on the face and the forelegs. It is a benign disease and most cases resolve spontaneously within six to eight weeks. Demodicosis is considered generalized when five or more areas on the body are affected, or pododemodicosis is observed on two or more feet, or when an entire body region is involved [ 8 , 9 ]. Demodicosis can also be categorized as either juvenile (dogs up to 18 months of age), adult onset (dogs generally older than four years of age with no previous history of disease), or chronic generalized (persisting disease for at least six months) [ 10 , 11 ]. Susceptibility of dogs to infestations with Demodex spp. and to progression of the clinical disease are influenced by numerous factors including (listed in decreasing order of importance): immune status which may be affected by debilitating diseases, endoparasitism, breed, age as well as nutritional or hormonal status, other immunological disorders such as genetic defects and alteration of the skin’s biochemistry and structure [ 12 ]. Although D. canis remains the most common species/morphotype encountered in demodicosis, moderate alopecia, and greasy seborrhoeic dermatitis along the dorsal trunk of dogs has been associated with increased numbers of D. injai [ 13 ]. Moreover, bilateral ceruminous otitis in a beagle, of which D. injai was the cause, has been described [ 7 ]. D. cornei would appear to be an inhabitant of the host’s stratum corneum [ 5 ], and Shipstone [ 11 ] mentions that D. cornei has been found in association with a generalised, pruritic, scaly dermatitis, with the mites present in the surface scale.

Chronic generalized demodicosis is a frustrating and difficult skin disease to treat [ 14 - 16 ]. In dogs that are otherwise healthy, the generalized form of the disease is unlikely to resolve without therapy [ 10 ]. Therapeutic options that are currently available include amitraz, ivermectin, milbemycin oxime and moxidectin, mostly to be given at multiple occasions for periods of three months or more [ 16 - 18 ]. To be effective, these treatment regimens require high owner compliance over an extended period of time.

The active ingredient of Bravecto™, fluralaner, is a novel, long-acting systemic insecticide and acaricide belonging to the isoxazoline class of parasiticides with selective inhibition of arthropod γ–aminobutyric acid- and L–glutamate-gated chloride channels [ 19 ]. In field studies involving naturally infested dogs, a single oral administration of Bravecto™, formulated as a chewable tablet, proved to be > 99% effective against fleas and ticks at each measured time-point over a period of 12 weeks following treatment [ 20 ]. The dogs in these studies were variably infested with at least four tick species, including ticks belonging to the Rhipicephalus sanguineus group, Ixodes hexagonus, Ixodes ricinus and Dermacentor reticulatus. In a simulated home environment a single oral administration of Bravecto™ formulated as chewable tablets was > 99% effective against the flea Ctenocephalides felis, at every time-point measured over a period of 12 weeks following treatment [ 21 ]. In a laboratory study designed to detect the speed of kill of Bravecto™ chewable tablets against laboratory infestations of the tick I. ricinus on dogs, acaricidal efficacy was 89.6% at 4 hours, 97.9% at 8 hours and 100% at 12 and 24 hours after treatment [ 22 ]. An even faster onset of killing activity starting at 1 hour after oral administration of Bravecto™ chewable tablets was observed in dogs experimentally infested with C. felis flea [ 23 ]. The aim of the current study was to determine a) the efficacy of fluralaner against Demodex spp. mites and b) to show efficacy duration over 12 weeks following single oral treatment with Bravecto™ chewable tablets. As positive control, a second group of dogs was treated topically three times at a 28-day interval with Advocate® (imidacloprid and moxidectin).

Study design

In the present study, Bravecto™ administered as chewable tablets on a single occasion was the test product and Advocate®, administered three times at 28-day intervals was included as a positive control. This made it possible to compare the long term efficacy of 12 weeks of a single oral treatment with Bravecto™ chewable tablets against the efficacy of Advocate® administered at a 28-day interval according to the product label.

The study was designed as a parallel group, blinded, randomized, single centre, and positive controlled efficacy study. The study was conducted in accordance with the FDA Code of Federal Regulations: Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies 2009 [ 24 ], and all procedures were in compliance with South African National Standard “SANS 10386:2008: The care and use of animals for scientific purposes” [ 25 ]. The protocol was submitted to the ClinVet animal ethics committee that authorized the conduct of the study.

The test system was the individual dog. Dogs with natural infestations of Demodex spp. mites and presenting clinical signs of generalized demodicosis, e.g. erythema, hair loss, comedones, follicular casts and crusts were enrolled, with consent from their owners, in the study and were returned to their owners on completion of the animal phase. Dogs included in the study were mostly mongrels and of both sexes, older than 12 months, weighed between 3.5 and 13.7 kg, and except for clinical signs of generalized demodicosis, the dogs were healthy and as far as could be determined the dogs had not been treated with a glucocorticoid or any product with a miticidal effect for at least 12 weeks prior to inclusion. Additional requirements for inclusion were that deep skin scrapings performed before treatment had to be positive for Demodex spp. mites.

Sixteen dogs (7 male and 9 female), ranked within sex in descending order of individual pre-treatment mite counts were included in the study and allocated to two equal groups. Each dog was housed individually for the duration of the study in an indoor/outdoor run, without contact between animals, and was fed once a day according to the food manufacturer’s recommendations. Potable municipal water was available ad libitum.

Each dog was acclimatized to the housing and maintenance conditions for at least 14 days before treatment. As a precautionary measure all dogs were treated subcutaneously with an antibiotic (cefovecin), appropriate for the treatment of pyoderma on Days −14, −1, 13 and 27. Additionally, on Days −14 and 27, deep skin biopsies were taken from each dog after sedation. The biopsies indicated that exudative pyoderma was present in two dogs in each group on Day −14 and that it had cleared by Day 27. Chronic dermatitis, epidermal acanthosis and hyperkeratosis was present and unchanged in all dogs on both occasions. No inflammatory cells or bacteria were observed in the Day 27 biopsies and antimicrobial therapy was discontinued. Twice during acclimatization (Day −14 and Day −1) and on Days 27/28, 56 and 84 after treatment each dog was clinically examined by a veterinarian.

The dogs were weighed on a calibrated and verified electronic scale on Days −2, 13, 27, 41, 55, 69 and 84 for dose calculation for treatment, for the use of sedatives for skin scrapings and to document the body weight during the study period. General health observations were performed daily throughout the complete study period.

On Day 0, dogs of one group were treated once orally with Bravecto™ chewable tablets (fluralaner, 13.64% w/w), based on the dog’s individual body weight, to achieve a minimum dose of 25 mg/kg body weight and an efficacy over 12 weeks following treatment. The tablet(s) was (were) administered 20 (±10) minutes after food had been offered by placement in the back of the oral cavity over the tongue to initiate swallowing. Also on Day 0, commercially available Advocate® (imidacloprid, 10%/moxidectin, 2.5% w/v) was administered topically to the other group of dogs (positive controls) according to the product label. Due to the 28 days efficacy duration of Advocate®, these dogs were re-treated on Day 28 and 56. With the dog in a standing position, the coat was parted until the skin was visible and the Advocate® was administered directly onto the skin. Both treated groups were observed prior to treatment and again hourly for 4 hours after treatment of the last animal, for possible adverse events. Personnel performing the post-treatment observations were blinded with respect to the treatment.

Mite assessments

Deep skin scrapings (

4 cm 2 ), in which the skin was squeezed and scraped until capillary oozing was seen, were made from five sites on each dog on Days −4, 28, 56 and 84. Skin scrapings of the dogs treated with Advocate® were performed on Day 28 and Day 56, before the second or third treatment was applied, respectively. The same sites and/or sites of new lesions were scraped at each subsequent examination. Each scraping was transferred to a separate labelled microscope slide containing mineral oil and was examined under a stereomicroscope for the presence of Demodex spp. mites. The numbers of mites counted in each scraping were recorded separately.

Skin and hair assessments

The clinical signs and the extent of demodectic lesions on each dog were assessed on the days when skin scrapings were made, and recorded on a standardised form. The following parameters were assessed and sketched on a silhouette (left and right hand side) for each dog: body areas exhibiting erythema; body areas covered by casts, scales and crusts; body areas with hair loss. A semi-quantitative assessment of hair re-growth was performed, comparing hair coat before, within and after the 12 weeks study duration and assessed as percentage hair re-growth (0-50%, 50-90% or > 90%) defined as estimated percentage of hair cover growth compared to baseline total hairless area as assessed prior to veterinary product administration. Colour photographs illustrating the extent of lesions and their resolution were taken of each dog on Day −4 and subsequently at approximately monthly intervals up to Day 84 after treatment.

Efficacy evaluation

The primary assessment variable in the study was the decrease in total number of mites counted in skin scrapings following treatment.

where Mpre was the mean number of pre-treatment mite counts, and Mpost the mean number of post-treatment mite counts.

Additionally, the groups were compared using an ANOVA with a treatment effect after a logarithmic transformation on the mite (count + 1) data, for each study day.

On Day 50 one of the dogs in the group treated with Advocate® developed severe oedema of the left hind leg and prepuce and the swelling did not dissipate with antibiotic, diuretic and corticosteroid treatment. The dog was removed from the study on Day 59, sedated and upon laparotomy a large nodular tumour compatible with malignant lymphoma was found attached to the ventral spine, and the dog was euthanised during surgery. The results pertaining to this dog until Day 56, before its exclusion from the study on Day 59, have been included with those of the other dogs in the group treated with Advocate®.

No adverse event considered to be related to oral treatment with Bravecto™ chewable tablets or topical treatment with Advocate® was observed in any dog.

Geometric mean reductions in Demodex spp. mite counts of dogs treated once orally with Bravecto ™ or topically on three occasions at 28-day intervals with Advocate®

Mean a mite counts (n)

a Geometric mean.

b Mite counts calculated without one dog, which was euthanized on Day 59.

c Not applicable.

Reduction in the occurrence of dermatologic changes in dogs with generalized demodicosis after treatment with either Bravecto™ or Advocate®

Bravecto ™ : occurrence of lesions on days before and after treatment (dogs were treated on Day 0: number of dogs/number of dogs per group)

Crusts, casts or scales

Advocate®; occurrence of lesions on days before and after initial treatment (dogs were treated on Days 0, 28 and 56 a : number of dogs/number of dogs per group)

Crusts, casts or scales

a Skin assessments were performed before treatment.

b On day 59 one dog had to be euthanized due to the presence of a malign tumour in the stomach.

Hair re-growth on dogs with generalized demodectic mange after treatment with Bravecto™ or Advocate®

a Percentage hair re-growth defined as estimated percentage of hair cover growth compared to baseline total hairless area as assessed prior to veterinary product administration.

b Dogs were treated once orally on Day 0.

c Dogs were treated topically on Day 0, on Day 28 and again on Day 56. Hair assessments were performed before treatment.

d On day 59 one dog had to be euthanized due to the presence of a malign tumour in the stomach.

Example of hair re-growth in a dog suffering from generalized demodicosis pre-treatment (a) and 12 weeks after initiation of treatment (b).

The body weight of every dog increased similarly in both groups during the study period.

Discussion

A single oral administration of Bravecto™ chewable tablets to dogs with naturally acquired generalized demodicosis resulted in significantly lower mean mite counts 56 and 84 days after treatment and a correspondingly greater efficacy at each time period compared to three successive treatments with Advocate® at an interval of 28 days. No mites were present in the skin scrapings of the dogs 56 or 84 days after treatment with Bravecto TM chewable tablets, while a few mites were still present in skin scrapings 56 (mite average: 18.5) and 84 (mite average: 25.6) days after the initial treatment with Advocate®.

Reduction of mite counts was consistent with reduction in the extent and severity of the skin changes. Both groups of dogs showed resolution of the associated dermatologic signs with steady improvement over the 12 week treatment period. More Bravecto™ treated dogs had resolution of crusts, casts and scales and showed hair re-growth, while none of the Advocate® treated dogs had erythema at the assessment time point Day 84.

A problem frequently encountered with the treatment of demodicosis in dogs is the inability to ensure that a dog is absolutely free from mites after completion of a specific treatment regimen and re-infestation can be detected months after a treatment that was initially considered to be successful [ 15 , 16 ]. The present results are, however, encouraging that the administration of Bravecto™ chewable tablets offers the potential to provide sustained control of demodex mite infestations in susceptible dogs for at least three months after a single treatment.

Owner compliance can be an important factor in treatment success when multiple doses of a treatment spread over a long period of time are required in order to achieve a satisfactory outcome. Bravecto™ administered once as chewable tablets is not only effective against Demodex spp. mites on dogs but remains effective for 12 weeks following treatment. Moreover, it is effective for the same period of time against ticks and fleas that may concomitantly infest these animals [ 20 , 21 ]. Therefore, the single administration may help to reduce the risk of treatment failure as a consequence of poor owner compliance with treatment recommendations.

Bravecto™ chewable tablets have proved to be safe for use in dogs at five times the recommended therapeutic dose [ 26 ]. It is also safe to use in breeding, pregnant and lactating dogs. With this in mind it could prove to be an effective prophylactic intervention against the transmission of Demodex spp. mites from a post-parturient bitch to her new-born pups aiding in the prevention and control of demodicosis in all its forms on the following generation of dogs.

Conclusions

Declarations

Acknowledgements

The authors would like to thank all the staff at ClinVet SA for their assistance and contribution to perform the study.

Competing interests

JF and JL are employed at ClinVet and IH is employed at the Department of Veterinary Tropical Diseases, Faculty of Veterinary Science, University of Pretoria, South Africa. RF is employed at MSD Animal Health Innovation SAS, France and AH and JT are employed at MSD Animal Health Innovation GmbH, Germany.

The study was conducted as part of a research program to evaluate the efficacy of fluralaner for the treatment of generalized demodicosis in dogs compared to a positive control product.

Authors’ contributions

The study design, protocol and report of the study were prepared by RF, JF and JL, and reviewed by AH and JT. JL, JF and their team at ClinVet SA were responsible for the animal phase, data collection and statistical calculations. IH and JF were responsible for compiling the first draft of the manuscript. All authors revised and approved the final version.

Authors’ Affiliations

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This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0 ), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly credited. The Creative Commons Public Domain Dedication waiver ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) applies to the data made available in this article, unless otherwise stated.

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- A61K31/365 — Lactones

Description

GB 1 390 336 GB 1390336

die Reste R 1 bis R 4 die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebene Bedeutung haben und X für eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der C ₂₂ - und C ₂₃ -Position (-C ₂₂ R 1 -XC ₂₃ R 2 -) stehen kann. can, the radicals R 1 to R 4 have the meaning indicated in the following table 1 and X represents a single or double bond between the C ₂₂ - - and C ₂₃ position (C ₂₂ R ₂₃ R 1 -X 2).

sec-Bu = sekundär Butyl; sec-Bu = secondary butyl; iso-Pr = Isopropyl; iso-Pr = isopropyl; Chx = Cyclohexyl; Chx = cyclohexyl; -Me = Methyl -Me = methyl

die Reste R 1 bis R 5 die in der nachfolgenden Tabelle 2 angegebene Bedeutung haben: Tabelle 2 the radicals R 1 to R 5 have the meaning indicated in the following Table 2: Table 2 iso-Pr = Isopropyl iso-Pr = isopropyl

Avermectin B _1a /B _1b (bzw. Abamectin) Avermectin B _1a / B _1b (or abamectin)

22,23-Dihydroavermectin B _1a /B _1b (bzw. Ivermectin B _1a /B _1b ) 22,23-dihydroavermectin B _1a / B _1b (or Ivermectin B _1a / B _1b)

Lösungen, beispielsweise Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele; Solutions such as solutions for use on the skin or in body cavities, pour-on formulations, gels;

Emulsionen und Suspensionen, halbfeste Zubereitungen. Emulsions and suspensions, semisolid preparations.

Wasser, Alkohole wie zB Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerol, Sorbitol und ihre Gemische. Water, alcohols such as ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, sorbitol and their mixtures.

ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin; ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionate or lecithin;

anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz; anionic surfactants such as Na lauryl sulphate, fatty alcohol ether sulfates, mono / Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolamine salt;

kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid. cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.

R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclylalkyl steht; R is hydrogen, optionally substituted radicals of the group acyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl;

A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z verknüpft ist; A represents a monofunctional group from the series hydrogen, acyl, alkyl, aryl or represents a bifunctional group which is linked to the radical Z;

E für einen elektronenziehenden Rest steht; E represents an electron-withdrawing radical;

X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H-Atoms mit dem Rest Z verknüpft sein kann; X represents the radicals -CH = or = N-, wherein the radical -CH = can be linked instead of an H atom to the radical Z;

Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -OR, -SR, Z represents a monofunctional group from the series alkyl, -OR, -SR, wobei in which

R für gleiche oder verschiedene Reste steht und die oben angegebene Bedeutung hat, R represents identical or different radicals and has the abovementioned meaning,

oder Z für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest X verknüpft ist. or Z represents a bifunctional group which is linked to the radical A or the radical X.

R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl. R represents hydrogen and represents optionally substituted radicals from the series acyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl.

Als Acylreste seien genannt Formyl, (C _1-8 -Alkyl)-carbonyl, (C _6-10 -Aryl)-carbonyl, (C _1-8 -Alkyl)-sulfonyl, (C _6-10 -Aryl)-sulfonyl, (C _1-8 -Alkyl)-(C _6-10 -Aryl)-phosphoryl, die ihrerseits substituiert sein können. Acyl radicals which may be mentioned formyl, (C _1-8 alkyl) carbonyl, (C _6-10 aryl) carbonyl, (C _1-8 alkyl) sulfonyl, (C _6-10 aryl) sulfonyl, (C _1-8 alkyl) - (C _6-10 aryl) -phosphoryl, which may in turn be substituted.

Als Alkyl seien genannt C _1-10 -Alkyl, insbesondere C _1-4 -Alkyl, im einzelnen Methyl, Ethyl, i-Propyl, sec.- oder t.-Butyl, die ihrerseits substituiert sein können. As alkyl there may be mentioned C _1-10 -alkyl, especially C _1-4 alkyl, ethyl, i-propyl, sec- specifically methyl, or t-butyl, which may in turn be substituted.

Aryl ist insbesondere C _6-10 -Aryl, als Beispiele seien genannt Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl. Aryl is preferably C _6-10 aryl, examples which may be mentioned are phenyl, naphthyl, especially phenyl.

Aralkyl ist insbesondere (C _6-10 -Aryl)-(C _1-4 -Alkyl), als Beispiele seien genannt Phenylmethyl, Phenethyl. Aralkyl, in particular (C _6-10 aryl) - (C _1-4 alkyl), examples which may be mentioned phenylmethyl, phenethyl.

Als Heteroaryl seien genannt Heteroaryl mit bis zu 10 Ringatomen und N, O, S insbesondere N als Heteroatomen. As a heteroaryl may be mentioned heteroaryl having up to 10 ring atoms and N, O, S especially N as heteroatoms. Im einzelnen seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl. The following may be mentioned thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzothiazolyl.

Heteroarylalkyl ist insbesondere Heteroaryl-(C _1-4 -Alkyl), wobei Heteroaryl wie vorstehend definiert ist. Heteroarylalkyl is, in particular heteroaryl (C _1-4 alkyl), where heteroaryl is as defined above. Als Beispiele seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl mit bis zu 6 Ringatomen und N, O, S, insbesondere N als Heteroatomen. As examples may be mentioned heteroarylmethyl, heteroarylethyl having up to 6 ring atoms and N, O, S, especially N as heteroatoms.

Heterocyclyl ist insbesondere ein ungesättiger aber nicht aromatischer oder gesättigter Heterocyclus mit bis zu 6 Ringatomen, enthaltend bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O, S, zum Beispiel Tetrahydrofuryl. Heterocyclyl is in particular an unsaturated but not aromatic or saturated heterocycle having up to 6 ring atoms containing up to 3 heteroatoms selected from N, O, S, for example tetrahydrofuryl.

Heterocyclylalkyl ist insbesondere Heterocyclyl-C _1-2 -Alkyl, zB: Tetrahydrofuranylmethyl und Tetrahydrofuranylethyl. Heterocyclylalkyl is, in particular heterocyclyl-C _1-2 alkyl, for example: tetrahydrofuranylmethyl and Tetrahydrofuranylethyl.

Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt: Substituents may be mentioned by way of example and preferably:

Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms such as methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-, i- and t-butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkoxy having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n- and i-propyloxy and n-, i- and t-butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Alkylthio having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, n- and i-propylthio and n-, i- and t-butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl; Halogenoalkyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3 halogen atoms, the halogen atoms being identical or different and the halogen atoms, fluorine, chlorine or bromine, in particular preferably fluorine, such as trifluoromethyl; Hydroxy; hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine and iodine, especially fluorine, chlorine and bromine; Cyano; cyano; Nitro; nitro; Amino; amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino; Monoalkyl and dialkylamino having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms per alkyl group, such as methylamino, methyl-ethyl-amino, n- and i-propylamino and methyl-n-butylamino; Carboxyl; carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Carbalkoxy having preferably 2 to 4, especially 2 or 3 carbon atoms, such as carbomethoxy and carboethoxy; Sulfo (SO ₃ H), Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Sulfo (SO ₃ H), alkylsulphonyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl sowie Heteroarylamino und Heteroarylalkylamino wie Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethylamino. Arylsulfonyl having preferably 6 or 10 aryl carbon atoms, such as phenylsulphonyl, and heteroarylamino and heteroarylalkylamino such as chloropyridylamino and chloropyridylmethylamino.

A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die bevorzugt die bei R angegebenen Bedeutungen haben. A particularly preferably represents hydrogen and represents optionally substituted radicals from the series acyl, alkyl, aryl, which preferably have the meanings indicated for R. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. A furthermore represents a bifunctional group. Genannt sei gegebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C-Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können. There may be mentioned optionally substituted alkylene having 1-4, in particular 1-2 C-atoms, wherein the substituents listed further above may be mentioned as substituents, and wherein the alkylene groups may be interrupted by heteroatoms from the series N, O, S.

A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. A and Z together with the atoms to which they are attached form a saturated or unsaturated heterocyclic ring. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. The heterocyclic ring can contain a further 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Hetero atoms are preferably oxygen, sulfur or nitrogen and hetero groups are N-alkyl, where alkyl of the N-alkyl group contains preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. As alkyl are methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-, i- and t-butyl. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. The heterocyclic ring contains 5 to 7, preferably 5 or 6 ring members.

Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Hexahydro-1,3,5-triazin, Morpholin und Oxadiazin genannt, die gegebenenfalls bevorzugt durch Methyl substituiert sein können. As examples of the heterocyclic ring are pyrrolidine, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, hexahydro-1,3,5-triazine, morpholine and oxadiazine be mentioned, which may be substituted by methyl, may be preferred.

E steht für einen elektronentziehenden Rest, wobei insbesondere NO ₂ , CN, Halogenalkylcarbonyl wie Halogen-C _1-4 -alkylcarbonyl mit 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere COCF ₃ , sowie C _1-4 -Alkylsulfonyl und Halogen-C _1-4 -alkylsulfonyl mit 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere SO ₂ CF ₃ , genannt seien. E represents an electron-withdrawing radical, in particular NO _2, CN, halogenoalkylcarbonyl such as halogeno-C _1-4 alkylcarbonyl having 1 to 9 halogen atoms, in particular COCF _3, and C _1-4 -alkylsulfonyl and halo-C _1-4 -alkylsulfonyl having 1 to 9 halogen atoms, in particular SO ₂ CF ₃ may be mentioned.

X steht für -CH= oder -N= X stands for -CH = or -N =

Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR, wobei R und die Substituenten bevorzugt die oben angegebene Bedeutung haben. Z represents optionally substituted radicals alkyl, -OR, -SR, -NRR, where R and the substituents preferably have the meaning given above.

Z kann außer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an welches es gebunden ist und dem Rest Z may in addition to the abovementioned ring, together with the atom to which it is attached and the radical an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. in the place of X, a saturated or unsaturated heterocyclic ring. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. The heterocyclic ring can contain a further 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise l bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Hetero atoms are preferably oxygen, sulfur or nitrogen and hetero groups are N-alkyl, where the alkyl or N-alkyl group preferably contains from l to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. As alkyl are methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-, i- and t-butyl. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. The heterocyclic ring contains 5 to 7, preferably 5 or 6 ring members.

Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt. As examples of the heterocyclic ring are pyrrolidine, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, morpholine and N-methylpiperazine may be mentioned.

n für 1 oder 2 steht, n is 1 or 2;

m für 0, 1 oder 2 steht, m is 0, 1 or 2;

Subst. für einen der oben aufgeführten Substituenten, insbesonders für Halogen, ganz besonders für Chlor, steht, Subst. For one of the abovementioned substituents, in particular halogen, especially for chlorine,

A, Z, X und E die oben angegebenen Bedeutungen haben. A, Z, X and E have the meanings given above.

Als Lösungsmittel A wird Benzylalkohol oder ein gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidon, eingesetzt. As the solvent A is benzyl alcohol or optionally substituted pyrrolidone, are used. Gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone sind z. Optionally substituted pyrrolidones are, for. B. 2-Pyrrolidon; B. 2-pyrrolidone; 1-(C ₁ -C ₁₀ )-Pyrrolidon-2 wie 1-Methylpyrrolidon, 1-Ethylpyrrolidon, 1-Octylpyrrolidon, 1-Dodecylpyrrolidon, 1-Isopropylpyrrolidon, 1-(n-, sek.- oder tert.-Butyl)-Pyrrolidon, 1-Hexylpyrrolidon; 1- (C ₁ -C ₁₀₎ -pyrrolidone-2 such as 1-methylpyrrolidone, 1-ethylpyrrolidone, 1-octylpyrrolidone, 1-dodecylpyrrolidone, 1-Isopropylpyrrolidon, 1- (n-, sec- or tert-butyl) - pyrrolidone, 1-hexylpyrrolidone; 1(C ₂ -C ₁₀ -Alkenyl)-pyrrolidon-2 wie 1-Vinylpyrrolidon-2; 1 (C ₂ -C ₁₀ alkenyl) pyrrolidone-2, such as 1-vinyl pyrrolidone-2; 1-(C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl)-pyrrolidon-2 wie 1-Cyclohexylpyrrolidon; 1- (C ₃ -C ₈ cycloalkyl) -pyrrolidone-2 such as 1-cyclohexylpyrrolidone; 1-(3-Hydroxypropyl)-pyrrolidon, l-(2-Methoxyethyl)-pyrrolidon, 1-(3-Methoxyproypl)-pyrrolidon, 1-Benzylpyrrolidon. 1- (3-hydroxypropyl) -pyrrolidone, l- (2-methoxyethyl) -pyrrolidone, 1- (3-Methoxyproypl) pyrrolidone, 1-Benzylpyrrolidon. Von diesen besonders bevorzugt ist Benzylalkohol. Of these, particularly preferred is benzyl alcohol.

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Treatment of demodicosis in dogs: 2011 clinical practice guidelines